Rôle de la voie de signalisation Interleukine-6 dans la radiorésistance des glioblastomes humains

Overview & Synopsis

L'identification et la neutralisation des cibles moléculaires impliquées dans les mécanismes de radiorésistance des glioblastomes, approche développée au laboratoire, vise à diminuer le risque de récidive à l'intérieur du volume irradié et donc à allonger la survie des patients. Les travaux antérieurs du laboratoire ont démontré le rôle potentiel de l'interleukine-6 (IL-6) dans les mécanismes anti-apoptotiques impliqués dans la radiorésistance. Nous avons tout d'abord contribué à la validation de l'Interleukine-6 en tant que cible potentielle en rapportant l'association entre une amplification avec surexpression du gène IL-6 et un mauvais pronostic dans une série de 36 glioblastomes. La médiane de survie chute de 22 à 6 mois entre le groupe IL-6 non amplifié et amplifié. Bien que nous n'ayons pas établi de corrélation entre la radiorésistance intrinsèque et le niveau d'expression et de production d'IL-6 in vitro, les données de la littérature nous ont incité à explorer le potentiel thérapeutique d'un blocage des voies PI3K/Akt et JAK/STAT3 situées en aval de l'IL-6. L'inhibition de la voie Akt, dont l'activation a été corrélée à la radiorésistance intrinsèque, permet de radiosensibiliser les glioblastomes in vitro alors que celle de la voie STAT3 s'est révélée sans impact sur la sensibilité à l'irradiation. En accord avec ces résultats, la 2ème approche, consistant en l'utilisation d'anticorps dirigés contre l'IL-6 ou les sous unités qui composent son récepteur conduit à une inactivation de la voie STAT3 sans impact sur la radiorésistance. Au vu des données apportées par ce travail il semble que l'IL-6, malgré son statut de facteur de pronostique, et la voie STAT3 ne soient pas impliqués dans la radiorésistance intrinsèque. Notre hypothèse, en accord avec la littérature, est que l'activation aberrante de la voie STAT3 dans les gliomes, via la production d'IL-6, serait impliquée dans les modifications du micro-environnement telles que l'immunosuppression et l'angiogénèse. Pour tenter d'expliquer la différence de survie entre les deux groupes de patients de la série de 31 glioblastomes, une analyse comparative est en cours d'une part sur les profils génomiques et transcriptomiques par micro-arrays, et d'autre part sur l'état d'activation des voies de signalisation anti-apoptotiques Akt et STAT3 par immunohostochimie. Les données obtenues seront interprétées conjointement avec le niveau d'amplification/expression de l'IL-6 et la survie des patients. Les résultats présentés ici constituent un argumentaire pour l'utilisation d'inhibiteurs d'Akt en combinaison avec l'irradiation dans de futurs essais cliniques.