Etude de l’hétérogénéité clinique, de la variabilité virale et de la réponse immunitaire au cours des pneumonies virales graves

Overview & Synopsis

Les pneumonies virales graves représentent une cause majeure d’admission en réanimation, comme l’a illustré la pandémie de COVID-19. Ces infections résultent d’une interaction complexe entre le virus, l’hôte et la réponse immunitaire. Mieux comprendre cette hétérogénéité constitue un enjeu essentiel pour faire évoluer la prise en charge vers une approche véritablement personnalisée.L’objectif de ce travail était d’explorer, la triple hétérogénéité des pneumonies virales (clinique, immunologique et virologique) à partir de cohortes cliniques prospectives, d’analyses de la réponse immunoinflammatoire par transcriptomique respiratoire et de la variabilité génétique virale par séquençage génomique completLa première partie de la thèse s’est concentré sur l’évolution du phénotype clinique des patients infectés par le SARS-CoV-2 à l’ère du variant Omicron, à partir des données issues de la cohorte nationale prospective SEVARVIR. Deux études ont montré qu’au-delà de l’évolution du profil des patients observée avec l’émergence de ce variant, Omicron s’est accompagné d’une réduction des complications telles que l’aspergillose pulmonaire et l’embolie pulmonaire comparativement aux précédents variants. Une analyse de clustering non supervisée, reposant sur la méthode des Self-Organizing Maps, a été réalisée chez un grand nombre de patients COVID-19 admis en réanimation et infectés par le variant Omicron. Elle a permis d’identifier sept sous-groupes distincts, différant par leurs comorbidités, leur présentation initiale, leur prise en charge thérapeutique (médicamenteuse et de support d’organe) ainsi que leur pronostic. Ces résultats mettent en évidence l’importante hétérogénéité phénotypique de l’infection par le SARS-CoV-2 à l’ère Omicron et renforcent la nécessité d’une approche personnalisée en réanimation.La deuxième partie s’est intéressée à la réponse immunoinflammatoire au cours des formes sévères de COVID-19, explorée par transcriptomique respiratoire à partir d’écouvillons nasopharyngés. Une première étude a montré que le variant Omicron induisait un profil transcriptomique distinct de celui des variants ancestraux, marqué par une surexpression de voies associées à l’immunité innée (activation des neutrophes, voie IL-4, IL-13) et adaptative (activation des lymphocytes T et B). Une seconde étude multicentrique, menée durant l’ère Omicron, a identifié deux profils immunitaires (CITRP-1 et CITRP-2), traduisant des réponses inflammatoires divergentes, sans qu’aucune différence clinique initiale ou pronostique ne soit observée entre ces deux endotypes. Ces résultats suggèrent une dissociation entre phénotype clinique et endotype immunitaire, interrogeant la pertinence des stratégies d’immunomodulation actuelles, reposant essentiellement sur des études menées lors des premières vagues.La troisième partie portait sur la variabilité génétique virale du virus respiratoire syncytial (VRS) chez des adultes hospitalisés. Dans une cohorte prospective monocentrique, le séquençage du génome complet du VRS n’a pas révélé de corrélation entre génotype et sévérité de l’infection. Aucune mutation conférant une résistance aux anticorps monoclonaux ciblant la protéine de fusion n’a été détectée.En conclusion, ces résultats illustrent l’interaction complexe entre les caractéristiques de l’hôte, la variabilité génétique virale et la réponse immunoinflammatoire dans les formes graves de pneumonies virales. Ils soulignent la nécessité d’une approche intégrative de cette hétérogénéité afin d’identifier des sous-groupes de patients cliniquement et biologiquement cohérents, condition indispensable au développement d’une médecine de précision.