Neurofibromatose de type I, de la tumeur à la douleur : entre mécanismes physiopathologiques, approches thérapeutiques et perspective d'expert

Overview & Synopsis

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une pathologie génétique neurocutanée fréquente, affectant environ 1 naissance sur 3 000 à 6 000. Résultant d'une mutation du gène NF1 situé sur le chromosome 17q11.2, elle entraîne une déficience en neurofibromine, une protéine régulatrice négative de la voie RAS. Cette anomalie génétique est à l’origine d’une activation constitutive de plusieurs voies de signalisation intracellulaires, responsables d’une prolifération cellulaire excessive et d’un large éventail de manifestations cliniques multi-systémiques. La NF1, reconnue comme une maladie systémique et multiviscérale, expose les patients à des complications tumorales, neurologiques, cognitives et vasculaires, ainsi qu’à une réduction significative de l’espérance de vie. Parmi les nombreuses complications, la douleur, bien que fréquemment rapportée, reste largement sous-estimée et insuffisamment caractérisée, limitant sévèrement les activités de la vie quotidienne de ces patients et leur qualité de vie globale. L’émergence des inhibiteurs de MEK (MEKi), notamment le selumetinib, que nous développerons largement dans cette thèse, et plus récemment le mirdametinib, représente une révolution thérapeutique majeure. Ces deux molécules ont montré des améliorations cliniquement significatives de la douleur, souvent indépendamment de la réduction du volume tumoral, suggérant un effet antalgique direct de ces MEKi sur les voies de la douleur neuropathique liée à la NF1. Cette thèse se propose d’examiner les fondements physiopathologiques, cliniques et thérapeutiques de la douleur dans la NF1, avec un accent particulier porté sur les enjeux pédiatriques et l’apport des perspectives d’une experte de la douleur. L’objectif global étant de contribuer à une meilleure compréhension et à une optimisation de la prise en charge de la douleur, dans le but d’améliorer la qualité de vie des enfants et adultes atteints de NF1.