Etude des mécanismes impliqués dans la persistance des AAV dans le foie pour développer une nouvelle génération de vecteurs de thérapie génique

Overview & Synopsis

La thérapie génique par vecteur AAV, qui a émergé ces dernières années, commence à démontrer tout son potentiel dans de nombreux essais cliniques. Dans ce contexte, le foie a rapidement été considéré comme une cible idéale grâce à ses caractéristiques particulières, telles que son rôle dans la production protéique, ou bien dans la tolérance qui s'installe envers les transgènes produits dans les hépatocytes. Des études ciblant le foie ont prouvé qu'il était possible de restaurer l'expression du transgène jusqu'à 5 années après l'injection du traitement. Une telle efficacité est largement démontrée avec les autorisations récentes de mise sur le marché de deux médicaments de thérapie génique ciblant le foie : Hemgenix® dans le cadre du traitement de l'hémophilie B et Roctavian®, pour le traitement de l'hémophilie A.Malgré ces résultats prometteurs, certains défis restent à surmonter, notamment la stabilité de l'expression à long terme qui représente aujourd'hui un enjeu majeur. En effet, une perte d'efficacité au cours du temps a été observée chez certains patients remettant en question l'efficacité à long terme des traitements. De plus, celle-ci ne semble pas être homogène chez tous les patients, suggérant que différents facteurs peuvent être impliqués. Les souris atteintes de Glycogénose de type III (GSDIII), une maladie métabolique rare affectant le foie et les muscles, semblent être un bon modèle pour étudier la persistance à la suite d'un traitement par vecteurs AAV. Après un traitement par thérapie génique de ces souris, alors que le phénotype musculaire est corrigé pendant plusieurs mois après l'injection, le phénotype hépatique, quant à lui, semble résistant au traitement. Une perte d'efficacité est observée dans les deux mois suivant l'injection et se poursuit au cours du temps jusqu'à perdre tous les bénéfices liés au traitement. Nous avons utilisé ce modèle de souris GSDIII pour, d'une part, étudier les mécanismes qui sont impliqués et qui peuvent influencer la stabilité des vecteurs AAV dans le foie. Parmi eux, nous avons étudié la réponse immunitaire, qui a été largement décrite dans la baisse d'efficacité des traitements ; la prolifération cellulaire qui peut conduire à une dilution du vecteur à la suite de divisions cellulaires successives ; ou encore des modifications épigénétiques telle que la méthylation de l'ADN qui pourrait conduire à une extinction du transgène. D'autre part, pour lutter contre ces mécanismes, de nouveaux vecteurs ont été développés afin d'améliorer la spécificité et ainsi augmenter l'efficacité et la stabilité des traitements à long terme.