Contrôle traductionnel du SARS-CoV-2

Overview & Synopsis

Endant l’infection virale, la régulation de l’expression des gènes est au cœur des interactions complexes entre l'hôte et le pathogène. Les virus exploitent la machinerie cellulaire de l'hôte pour assurer la synthèse de leurs protéines nécessaires pour la réplication et la propagation de l'infection. C'est notamment le cas lors de l'infection par le SARS-CoV-2, qui induit rapidement une inhibition globale de la traduction cellulaire grâce à l'action de facteurs viraux tels que la protéine Nsp1. Pour produire efficacement ses protéines, le virus doit alors mettre en place des stratégies pour contourner cette inhibition. Le génome du SARS-CoV-2 s'exprime à partir de 10 ARN, l'ARN génomique (ARNg) et 9 ARN sous-génomiques qui possèdent une région leader commune mais des régions 5'UTR uniques pour chacun des transcrits. Mon travail s'est concentré sur les éléments structuraux qui régulent la traduction des différents ARN du SARS-CoV-2.À travers un ensemble d’expériences in vitro (lysat de réticulocytes) et en cellules, nous avons découvert que l’efficacité de traduction variait significativement entre les différents ARN viraux. En particulier, l'ARN génomique, malgré sa structure complexe, se distingue par une efficacité de traduction particulièrement élevée. Nous avons aussi déterminé que la structure tige-boucle SL1, présente dans l’ensemble des transcrits viraux, était un déterminant majeur pour l'expression des ARN et qu'elle jouait également un rôle crucial pour contrer l'inhibition induite par la protéine virale Nsp1. Nous avons établi que l'initiation de la traduction se déroulait par un mécanisme dépendant de la coiffe et nécessitait le complexe eIF4F. Enfin notre étude a également permis de caractériser le rôle de deux courtes phases de lecture ouvertes (uORF) retrouvées dans certaines régions 5'UTR des ARN du SARS-CoV-2; ces uORFs ont des impacts variables selon leur position.