Utilisation de réseaux de neurones artificiels : une approche complémentaire à la modélisation pharmacocinétique de population

Overview & Synopsis

La modélisation pharmacocinétique (PK) repose sur des relations mathématiques qui décrivent la cinétique d'un médicament dans le corps, englobant les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'élimination. La pharmacocinétique de population (popPK), essentielle en phases I à III des essais cliniques, permet d’estimer les paramètres PK avec un nombre limité de prélèvements sanguins, dans le but de déterminer les posologies optimales et les précautions d'emploi des médicaments. Ces modèles popPK sont essentiels pour l'autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments en permettant de déterminer les paramètres PK dans la population cible. Cependant, la construction de modèles popPK devient de plus en plus complexe et chronophage en raison de la sophistication croissante des modèles, qui sont de plus en plus mécanistiques et qui permettent d’expliquer des profils PK très variables entre les individus. Pour répondre à ce défi, les réseaux de neurones (RN) offrent une solution prometteuse. Leur capacité à modéliser des relations complexes tout en s'entraînant rapidement sur de grandes quantités de données les rend particulièrement adaptés à l'amélioration des processus popPK. L'objectif principal de cette thèse a été de concevoir et d'optimiser un modèle basé sur les réseaux de neurones à longue mémoire courte (LSTM) pour prédire le modèle structurel de médicaments, en évaluant ses capacités et limitations. Nous avons appliqué ce modèle sur deux molécules spécifiques : la warfarine et une molécule X en cours de développement chez Sanofi. Les résultats ont permis de mettre en lumière l'efficacité du LSTM qui, grâce à des données d'entraînement simulées complètes et fréquentes, a réussi à identifier correctement le modèle structurel parmi 18 pour la warfarine et 9 pour la molécule X administrée en perfusion intravasculaire. Cependant le RN n’a pas réussi à correctement prédire le modèle pour les données SC de la molécule X où le modèle structurel correct n'était que le sixième plus probable prédit par le RN, parmi 18. Aussi, les performances des RN dépendent fortement de la qualité et de la densité des données d'entraînement, ainsi que de l'optimisation des hyperparamètres du modèle. Un défi majeur reste la création de datasets d’entrainement simulés réalistes, nécessitant des estimations précises des paramètres PK rarement disponibles dans la littérature. L’application des RN permettrait dans le futur de réduire les temps d'analyse et d'augmenter la précision des prédictions. En intégrant les méthodes traditionnelles qui permettent de mieux comprendre les processus physiologiques sous-jacents grâce à la détermination directe des paramètres PK, et l’apprentissage automatique, ils offriraient robustesse et gain de temps.