Procédé de génération d'une poudre corticostéroïde à l'échelle pilote : influence des paramètres opératoires sur les cristaux

Overview & Synopsis

D'après la littérature, il est bien connu que les exigences pharmaceutiques, telles que l'aptitude à la fabrication, la stabilité, la biodisponibilité/dissolution, sont liées principalement à deux caractéristiques physiques de la poudre, sa structure cristalline (à l'origine du polymorphisme) et sa morphologie externe (habitus ou faciès) y compris son état de surface, sa porosité et sa distribution granulométrique [1]. La problématique industrielle traitée dans cette étude réside dans la maîtrise d'un procédé de génération et de mise en forme d'un corticostéroïde en poudre. La grande sensibilité de l'actif aux paramètres opératoires du procédé entraîne des problèmes au niveau des opérations unitaires d'émottage et de micronisation [2]. Il est ainsi essentiel de maîtriser les caractéristiques physico-chimiques de la poudre, qui sont le résultat des opérations de cristallisation et de séchage, afin d'assurer une bonne aptitude à la fabrication de la forme galénique. Dans les grandes lignes, le procédé de génération est décrit comme suit : le principe actif est dissous dans un mélange de solvants (S), puis cette solution riche en actif est transférée dans la cuve de cristallisation contenant l'antisolvant (NS) à une température donnée pour être ensuite refroidie et maintenue à de faibles températures. Le solide est ensuite filtré et lavé dans un filtre, et enfin séché sous vide en étuve. Pour finir, il est micronisé dans une assiette à jets de fluide (azote) et conditionné en bidon. Les paramètres opératoires de la cristallisation étudiés sont : la température, le système de mélange (mobile d'agitation et lieu d'injection) et la concentration initiale en principe actif. Les caractérisations peuvent être divisées en deux étapes. Une première partie consiste à effectuer des prélèvements de la suspension au cours du temps : taille des cristaux par granulométrie laser en voie liquide et dosage du soluté par HPLC. Une deuxième partie consiste à la caractérisation de la poudre finale obtenue : analyse du faciès des cristaux par microscopie électronique à balayage, analyse du polymorphisme par calorimétrie différentielle à balayage et analyse de coulabilité par rhéométrie. Les résultats expérimentaux et la simulation du procédé, par le biais du bilan de population, montrent que la cristallisation de l'actif (nucléation et croissance) a lieu essentiellement lors du transfert de la solution riche en actif dans l'anti-solvant. En effet, indépendamment de la température de cristallisation, on constate qu'il n'y a pas d'évolution de la taille des particules, ni de la concentration de soluté lors du maintien de la suspension à faible température. Les paramètres opératoires agissant sur les caractéristiques physiques de la poudre sont le mode de mélange (lieu d'injection, vitesse d'agitation et temps de transfert), la concentration initiale et la température de cristallisation. Le lieu et le mode d'injection semblent être un des facteurs responsables du faciès et de l'état de surface des particules, la concentration solide/soluté semble aussi avoir un léger effet sur les faciès alors que la température de cristallisation choisie pour le transfert et le temps de transfert ont un effet sur la distribution de taille des particules. L'étude de coulabilité en fonction de la taille et le faciès de particules n'ont pas permis de différencier significativement, ni avant ni après micronisation, les échantillons. Cependant, expérimentalement, nous avons constaté des comportements différents. Les particules les plus irrégulières vont avoir tendance à former des paquets lors du passage à travers la trémie d'alimentation du microniseur et de colmater l'assiette plus rapidement, à même conditions opératoires.