Alix, un lien entre le système endolysosomal et la mort cellulaire.

Overview & Synopsis

Alix est une protéine adaptatrice impliquée dans la régulation du système endolysosomal grâce à son interaction avec des protéines comme CIN85 et les endophilines, protéines participant à l'endocytose de récepteurs ou les protéines des complexes ESCRT nécessaires à la maturation des compartiments endosomaux, Alix pourrait également contrôler la mort neuronale en se fixant à la protéine ALG-2. Le but de mon projet de thèse a été de tester si Alix intervient dans la mort des motoneurones au cours du développement in vivo et de définir les mécanismes moléculaires sous-jacents. J'ai montré que l'expression d'une protéine tronquée, correspondant à la moitié C-terminale d'Alix (Alix-CT), protège les motoneurones cervicaux de la mort cellulaire programmée précoce (PCD). Cette protection dépend de la liaison d'Alix-CT à ALG-2 et à ESCRT-I mettant en évidence l'implication du complexe Alix/ALG-2 avec les protéines ESCRT dans la mort naturelle des motoneurones : Alix ferait le lien entre la voie endolysosomale et la machinerie de mort cellulaire. J'ai montré que la délétion du site de liaison à CIN85, connue pour participer à l'endocytose du récepteur au TNF, le TNFR1, dans Alix-CT, inhibe sa capacité protectrice sur la PCD. La suite de mon travail démontre qu'Alix fonctionne en aval de la signalisation du TNFR1 à la fois in vivo et in vitro. Alix/ALG-2 interagit avec le TNFR1 au niveau des endosomes et pourrait permettre la formation d'une plateforme d'activation de la caspase-8 qui serait recrutée au niveau des « endosome de mort » contenant le TNFR1.