Développement d'une méthode pour la détection de cibles secondaires de ligands

Overview & Synopsis

La détection de potentielles cibles secondaires ou off-targets d’un ligand donné requiert la détermination de son site d’interaction et la recherche de sites d’interaction similaires sur d’autres protéines. Dans le but de mener à bien cette étude, nous avons développé PatchSearch : cet outil compare un patch requête, correspondant à un site d’interaction, avec la surface d’une cible potentielle. L’algorithme employé s’appuie sur une méthode originale de recherche de quasi-cliques dans un graphe produit : cette approche identifie des groupes d’atomes du patch appariés avec ceux de la surface ciblée avec des propriétés physico-chimiques conservées et dans des configurations proches. Nous montrons que PatchSearch trouve des patches qui correspondent à ceux qui sont connus sur les surfaces ciblées. De plus, les résultats de l’application de PatchSearch sur des protéines flexibles indiquent que l’approche des quasi-cliques permet de retrouver à la fois les parties rigides et flexibles des patches,contrairement à la recherche classique de cliques. Enfin, les performances de Patch-Search sont équivalentes à celles des autres outils de comparaison de sites de liaison.Nous avons également appliqué PatchSearch sur des off-targets de médicaments impliqués dans le traitement de cancers. Nos expériences suggèrent l’utilisation de PatchSearch dans la recherche des éventuelles off-targets d’un médicament.